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specific NKp46 receptor & bispecific mabs - Innate Pharma

Innate Pharma
Gestionnaire: artfact
Créé: Février 16 '13
artfact Gold
artfact Mars 12 '16

Specific NKp46 receptor  &  Bispecific mabs


 


 Le but du jeu est de mettre en contact direct le lymphocyte et la cellule cancéreuse . On est hors domaine modulation ,dans le pur et simple corps à corps cellulaire . 

Au dela des mAbs cyto-toxiques ,qui ciblent une cellule cancéreuse et recrutent "au bon vouloir" les lymphocytes, les nouvelles technos , tout en ciblant la cellule cancéreuse ,ont la prétention de "forcer" les lymphocytes à faire leur job ...les lymphocytes subissant  par ailleurs quelques leurres .


Soit . 


Dans ce domaine , les CARTs (chimeric antigen receptors) ont fait le buzz . La spécu est affaire de mode. Les mAbs commençaient à dater.

Pour autant, la quarantaine resplendissante , les mAbs  ont su faire valoir leurs atouts : ils se sont conjugués ,et ,au dela , ont décidé de s'offrir par les deux bouts . On les nomme  BISPECIFIQUES. 


Au diable les chimères !! 


Le CAR est une manipulation extra corporelle , modification d'un lymphocyte par adjonction d'un récepteur , puis (ré)injection dans un organisme.  

Le bispécifique est un anticorps injecté .


Il y a donc dans le premier cas une modification cellulaire extra corporelle fabricant des cellules fonctionnelles, dans le second un agent introduit dans l'organisme pour forcer son fonctionnement.


L'objectif initial étant donc le mème .


Différentes sociétés ont développé des CARS  , de différents types , liés au patient-donneur ou "universels"  ( Juno , Kite, Novartis , celyad, cellectis ...) . Les récepteurs sont des formats connus. Unum therapeutics propose un "actor" , sorte de récepteur universel capable de se lier à tous les mabs (  les actionnaires sont ,entre autres, NOVO et Sanofi , Seattle genetics est en collaboration ...m 'semble qu'il est quelque part question de CD 16 ,mais je n'ai pas vraiment intégré la techno......original) 


Le Bispécifique est déja opérationnel (blinatumomab),des dizaines d'autres sont en cliniques . Les affaires sont donc bien engagées , pour autant beaucoup de chemin reste à parcourir . 


Les obstacles sont multiples ,différents , mais trés sérieux dans les deux options. Les incidents graves sont fréquents , la fragilité des composants induit des modalités thérapeutiques trés contraignantes ...et nous n'en sommes qu'au début . 


Le décors est planté .


Venons en au  


NKp46 Bispecific NK Engager   



  

H Brailly , Juin 2015 :

 

il y a plus qu’un frémissement sur les anticorps bispécifiques et il faut les voir comme une alternative très intéressante et plus simple à mettre en œuvre que les cellules transfectées CAR-T. Les anticorps bispécifiques présentent quand même certaines limites. En recrutant des cellules T, on recrute des cellules T très hétérogènes. Certaines sont effectrices, avec une capacité cytotoxique, certaines vont être immunosuppressives, certaines vont produire beaucoup de cytokines. L’histoire des anticorps bispécifiques ne fait que commencer et je pense qu’ils prendront leur essor lorsqu’il sera possible de recruter des cellules effectrices correspondant à des populations mieux caractérisées du point de vue fonctionnel. Pourquoi pas des cellules NK d’ailleurs ? 

 

Innate 11 janvier 2016

Sanofi et Innate Pharma annoncent aujourd’hui la mise en place d’un accord de collaboration et de licence dans le but d’appliquer la nouvelle technologie propriétaire d’Innate Pharma au développement de nouveaux formats d’anticorps bispécifiques recrutant, via leur récepteur activateur NKp46, les cellules NK contre les cellules tumorales.... 

NKp46 est un récepteur activateur exprimé sur les cellules NK. C’est le marqueur le plus spécifique sur les cellules NK humaines et il joue un rôle majeur dans leur reconnaissance des cellules tumorales. Les formats d’anticorps bispécifiques se lient d’une part à un antigène à la surface des cellules tumorales, et d’autre part au récepteur NKp46 sur les cellules NK. Cette liaison déclenche l’activation et la destruction des cellules tumorales par les cellules NK,

 

Le 10 Mars , publication Nature BiotechnologyNatural killer cells blaze into immuno-oncology

  quelques extraits sur le sujet :

 

On January 11, Innate Pharma in Marseilles, France, announced a research collaboration and licensing deal with Sanofi, based in Paris, worth up to €400 ($451) million in milestone payments and royalties. The goal is to develop bispecific antibodies that engage natural killer (NK) cells with tumor targets. It’s the latest sign of a surging interest in NK cell–based cancer immunotherapies


To spur NK cells into action without resorting to KIR inhibition, Sanofi and Innate are collaborating to develop a bispecific mAb antibody to target NK-cell-activating receptors instead. One antigen-binding fragment (Fab) targets NKp46—an NK-specific activating receptor— and the other Fab targets a tumor antigen.

 This brings the activated NK cell in physical proximity with a cancer cell.


 Amgen in Thousand Oaks, California, uses the same strategy, though with T cells, for its Blincyto (blinatumomab) bispecific, approved in December 2014, for acute lymphoblastic leukemia. But Blincyto causes side effects resembling cytokine-release syndrome, including severe respiratory symptoms and very high fevers.


 “We think it would be a lot better to stimulate NK cells with bispecifics” than T cells, says Wagtmann. 

“They don’t confer cytokine storms, even when given at very high doses to people.” (One possible reason is that NK cells don’t secrete the inflammatory cytokine interleukin (IL)-6.)


Wagtmann considers combining NK cell bispecifics with checkpoint inhibitors promising, because certain cytokines and chemokines released in an innate response drive T cells to infiltrate tumors. And patients usually respond to T-cell checkpoint inhibitors only when such T-cell infiltrates are present. 



Ce mème 10 Mars , Two-Armed Cancer Killers Emerging to Rival Custom Cell Therapies  -Lire-


Biotech and pharma giants look to bispecifics as alternative

Roche's O'Day sees potential to leapfrog CAR-T therapie



"if we are successful with this, we think that’s definitely a leapfrog" over custom cell treatments such as chimeric antigen receptor cells, or CAR-Ts, Daniel O’Day,

Roche’s head of pharmaceuticals, said in an interview. "You’re essentially doing the same thing that you’re doing outside the body in CAR-T, inside the body."


 

 --------------



Les anticorps bi-spécifiques : 


-les BITEs  : recrutent le lymphoT via recepteur CD 3

-les BIKEs :recrutent le NK via recepteur CD 16

Rappel H. Brailly :"En recrutant des cellules T, on recrute des cellules T très hétérogènes" cf  BITE 

Rappel com. Innate 11 janvier ,sujet NKp46 :"  C’est le marqueur le plus spécifique sur les cellules NK humaines" cf CD16 récepteur peu spécifique.

 

Il découle de tout ceci que  le bispécifique recrutant NKp46 d'Innate est potentiellement supérieur .Le NKp46 Bispécific NK Engager que certains auraient surnomé : BINKE.



-------------------------


 

Nous avons , à travers l'article Bloomberg , un apperçu de la bataille qui est engagée , chacun ( Roche, Novartis ,Juno, Kite ) critiquant ses adversaires , des limites et dangerosités des applications en clinique .

 


Synthèse  trés positive pour Innate Pharma ,  techno ultra -spécifique associée à une maitrise des mAbs supérieure , tant au niveau "effets secondaires" qu'industrielle au dela ,  à celle des CART .... 





 

 

http://www.nature.com/nbt/journal/v34/n3/full/nbt0316-219.html

http:///...ustom-cell-therapies

http://bit.ly/1pBG2Nj

http://biopharmanalyses.fr/les-nouvelles-generations-danticorps/


sujet revisité et précisé  à TCT  ,  je l'espère


Ce message du forum a été modifié par artfact Avril 10 '16
5 0 +5
Francis
Francis Mars 12 '16
Délai de lancement selon toi en essai clinique sur homme ?
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artfact Gold
artfact Mars 12 '16


 Comme point de départ : 

brevets : déposés  en Juin 2015



 WO/2015/197593 PROTÉINES DE LIAISON NKP46 MULTISPÉCIFIQUESWO30.12.2015C07K 16/28PCT/EP2015/064063INNATE PHARMAGAUTHIER, Laurent

L'invention concerne des protéines multispécifiques qui se lient à et redirigent spécifiquement des cellules NK pour réaliser la lyse d'une cellule cible d'intérêt, sans qu'il y ait d'activation non spécifique de cellules NK en l'absence de cellules cibles. Les protéines ont une utilité dans le traitement de maladies, notamment du cancer ou de maladies infectieuses.


13WO/2015/197582 PROTÉINES MONOMÈRES MULTISPÉCIFIQUES DE LIAISON AUX ANTIGÈNESWO30.12.2015C07K 16/28PCT/EP2015/064046INNATE PHARMAGAUTHIER, Laurent

L'invention concerne deux protéines monomères multispécifiques qui se lient à deux antigènes cibles et présentent un domaine Fc de liaison à FcRn sans subir de dimérisation CH3-CH3. Ces protéines présentent des avantages en termes de production et de traitement de maladies, notamment le cancer ou une maladie infectieuse.


14WO/2015/197598 PROTÉINES MULTISPÉCIFIQUES DE LIAISON À UN ANTIGÈNEWO30.12.2015C07K 16/00PCT/EP2015/064070INNATE PHARMAGAUTHIER, Laurent

Protéines multispécifiques multimères formées par la dimérisation entre les domaines CH1 et CK et se liant à des antigènes cibles. Ces protéines présentent des avantages en matière de production et de traitement de maladies, notamment du cancer ou de maladies infectieuses.



 Le support d'étude est un bispécifique CD19- NKp46 .


Le CD19 est un récepteur cible sur les B cells .Le "classique" des bispecifics qui recrutent le lympho T  : CD3/CD19  , target  LLA .

(On pourrait aussi avoir CD 20 comme cible équivalente )


Voila qques élèments  de réflexion .

A priori , le développement de ce bispecific "maison" est avancé et une officialisation en préclinique pourrait etre trés proche . Au dela , disons deux années avant les essais cliniques.Au mieux 2018 ama


Les  2 programmes Sanofi devraient prendre plus de temps .



Ce message du forum a été modifié par artfact Mars 12 '16
3 0 +3
artfact Gold
artfact Mars 18 '16
Reprenons le sujet BIKE , bispecific NK engager .


et les déclarations de A Wagtmann :

“We think it would be a lot better to stimulate NK cells with bispecifics” than T cells, says Wagtmann. 

“They don’t confer cytokine storms, even when given at very high doses to people.” (One possible reason is that NK cells don’t secrete the inflammatory cytokine interleukin (IL)-6.)


Wagtmann considers combining NK cell bispecifics with checkpoint inhibitors promising, because certain cytokines and chemokines released in an innate response drive T cells to infiltrate tumors. And patients usually respond to T-cell checkpoint inhibitors only when such T-cell infiltrates are present. 


AFFIMED est une société qui fabrique des bispécifiques des deux types , la seule à ma connaissance à avoir un BIKE en clinique . Sa techno utilise le récepteur CD 16 et non pas "nôtre" NKp46 !
Elle présente plusieurs abstracts à l'AACR dont celui ci qui colle au sujet :

AFM13

On Monday, April 18, "Immune checkpoint inhibition by anti-PD-1 or CD137 co-stimulation enhances cytotoxicity towards CD30+ tumors mediated by the bispecific tetravalent CD30/CD16A TandAb AFM13" (Abstract #2323) will be available in a poster session. The results of this preclinical study, conducted in collaboration with Stanford University, confirm earlier evidence of the synergy of our lead candidate, the CD30/CD16A-specific NK-cell engager AFM13, in combination with PD-1 inhibitors in in vivo PDX models with human CD30+ Hodgkin lymphoma (HL) tumors. Our data demonstrate that this synergy is mediated by tumor-infiltrating lymphocytes, macrophages and dendritic cells, and provide strong evidence for cross-talk between innate and adaptive immunity induced by AFM13-recruited human NK-cells.Together with AFM13's adequate safety profile in patients, these results further justify the Phase 1b combination study investigating AFM13 in combination with pembrolizumab in relapsed/refractory HL patients which we expect to be initiated in the first half of this year.



Ce qui confirme les dires de nôtre ami A W !!
  
2 0 +2
artfact Gold
artfact Mai 20 '16

Actu riche en ce milieu du mois de Mai .


Le 16 à NYC , Innate a enfin présenté sa techno dans les détails .


Quoi de plus que ce que l’on sait déjà ? Lire  page 58 à 70  du support de conf.

http://innate-pharma.com/sites/default/files/ny_r_day_2016-v4.pdf

on relève :

 

-NOUVELLE CONCEPTION MOLECULAIRE

> Expect to solves PK and CMC issues of other formats in development

> Versatile platform based on modular format

> Patented formats

ARGUMENTAIRE  SCIENTIFIQUE COMPLEMENTAIRE

Valorisant NKp46 / CD16 ,et en particulier:

TUMOR-INFILTRATING NK CELLS OFTEN DOWNREGULATE CD16, BUT RETAIN NKp46

ETAT D AVANCEMENT

• We are bulding a pipeline of proprietary bi-specific product candidates

 

La machine est en marche ,  teste des NKp46 Bispecific sur plusieurs cibles ( je verrais bien B7-H6  , B7-H3 , CD19  … )



Il semblerait que F Romagné –MI-mAbs soit ici aussi aux manettes , à lire le titre de sa présentation du 1ér Juin :

Site specific conjugation of mAbs using bacterial transglutaminase: application to antibody drug conjugate and bispecific formats

https:///...ml?eventFeedId=31062

 

 


Le 18  , publication de:

J&J commits $740M for its second cancer R&D pact with MacroGenics

 

Janssen has stepped back to the deal table to scoop up global rights to a second bispecific molecule--MGD015--which is able to target both CD3 and an undisclosed target that would make it useful in the fight against hematologic cancers as well as solid tumors. And they say MacroGenics’ ($MGNX) bispecific tech makes it a simpler, preferable alternative to personalized CAR-T tech, a hot favorite in oncology R&D over the last two years.

http://www.fiercebiotech.com/j-j-commits-740m-for-its-second-cancer-r-d-pact-macrogenics



Aprés Roche (cf précédent post) , J&J compare favorablement les bispécifiques aux CAR-T.

Les montants de transaction sont impressionnants  pour un bispé en préclinique :

$75 million on the upfront, unusually large for a preclinical project. There’s another $665 million in milestones .


Ceux  qui ont suivi n’auront pas manqué de relever la page 60 du support de conf. Innate ,



 

En synthèse ,   pour boucler le sujet  et informer les analystes :


Les bispécifiques  sont une alternatives plus simple et préférable aux CART .( sources Roche , J&J, Innate Pharma)

Les bispécifiques  recrutant le NK ("BINKE") éliminent les graves complications liées au bispécifiques recrutant le lympho T ("BITE") : CRS et neuro-toxicité ,

Toutes les sociétés ,hormis Affimed, développent des"BITE".

Dans le champ des « BIKE » ,les caractéristiques du récepteur NKp46  sont en tous points supérieures à celles du CD 16 utilisé par Affimed .

Innate Pharma développe une tecno  NKp46 Bispécific NK Engagers first in class.

Innate Pharma construisent  un « pipeline of proprietary bi-specific product candidates »

….

Dans  le même temps ,  J&J achète à Macrogenics un « BITE » en préclinique  665M$.

Ce message du forum a été modifié par artfact Mai 20 '16
1 0 +1
artfact Gold
artfact Juin 21 '16
"Il semblerait que F Romagné –MI-mAbs soit ici aussi aux manettes "



confirmé !!


 MI-mAbs signe un contrat de recherche avec Innate Pharma et SanofiPublié le mardi 21 juin 2016

MI-mAbs signe un contrat de recherche avec Innate Pharma et SanofiMI-mAbs a annoncé aujourd’hui la signature d’un contrat de recherche avec Innate Pharma et Sanofi. La société marseillaise sera chargée de réaliser les études permettant de d’évaluer l’efficacité et la sécurité des anticorps bispécifiques de nouvelle génération issus de la collaboration entre les deux industriels.

Ce contrat fait suite à l’accord annoncé par Innate Pharma et Sanofi en janvier dernier portant sur le développement de nouveaux anticorps bispécifiques fruits de la technologie d’engagement des cellules NK d’Innate Pharma et de la technologie et de cibles tumorales de Sanofi. Une fois validée cette fenêtre thérapeutique, MI-mAbs fournira alors aux deux partenaires la liste des meilleurs candidats anticorps pour les futures évaluations en clinique.

1 0 +1
fanfarlo Gold
fanfarlo Mai 12 '17

Pour info, art il y a une publication sur NCBI concernant NKP46 :


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5419422/


Je l’ai lu en partie mais je dois avouer que c’est compliqué pour moi.

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Francis
Francis Janvier 5
Ca parle Bikes et même Trikes ici. Art’ je vais avoir besoin de toi sur ce coup ^^

J’ai sauvegardé le fichier que je vais uploader sur serveur, car va pas rester longtemps au même endroit ...

Étude menée par la recherche médicale de l’US ARMY ! (Étonnant)

https://apps.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/1064018.pdf
2 0 +2
artfact Gold
artfact Janvier 5

Hello ,

merci .je découvre ...


Enhancing Natural Killer Cell Mediated Targeting and Responses to Myeloid Leukemias 

Principal Investigator: FELICES, MARTIN 
Institution Receiving Award: MINNESOTA, UNIVERSITY OF, TWIN CITIES 
Program: PRCRP 
Proposal Number: CA150085 
Award Number: W81XWH-16-1-0380 
Funding Mechanism: Career Development Award 
Partnering Awards: 
Award Amount: $551,362.00


 le PDF  "year two"  est  avancé . le projet est sur 3 ans 

https://apps.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/1064018.pdf


la page 6 fait un bon état d'avancement . 

les Bikes initiaux sont du type CD16(activateur NK) CD33 (AG leucémie) , c'est classique .

ils parlent de 6 TRIKES élaborés dont deux qui incluant les anti inhibiteurs KIR ou NKG2A . Il semble que ça ne fonctionne pas . voir   page 10 :

"As discussed in the accomplishments section, creation of two of the inhibitory TriKEs, the anti-KIR (SA1.1) and the anti-NKG2A (SA1.2) TriKEs, has proven difficult due to expression (NKG2A) and binding specificity (KIR) issues. While we are still trying to optimize these, we are not confident that the optimization will be successful. "

autres trikes avec anti pdl1 .

les autres trikestestés utilisent un 2é  activateur ,interleukine (il 15par ex ,ou recepteur activateur NKG2C


liste :

161533 – anti-CD16 x IL-15 x anti-CD33 TriKE

1633KIR – anti-CD16 x anti-CD33 x anti-KIR TriKE

1633NKG2A – anti-CD16 x anti-CD33 x anti-NKG2A TriKE

1633PDL1 – anti-CD16 x anti-CD33 x anti-PD-L1 TriKE

161233 – anti-CD16 x IL-12 x anti-CD33 TriKE

162133 – anti-CD16 x IL-21 x anti-CD33 TriKE

1633137 – anti-CD16 x anti-CD33 x anti-CD137 TriKE

NKG2C – Natural Killer Group 2 C


quelques remarques :

l'incorporation d'un anti inhibiteur à un BIKE ne semble pas donner un Trike optimisé .

les études devraient donc privilégier l'union de deux activateurs NK a CD33 dans cette pathologie

il me semble qu'on est assez proche du pipe d'affimed.

ainsi que de Dragonfly (https://twitter.com/tiollierj/status/1062713082068262917) ....donc Celgène et aujourd'hui...BMS !!


il n'est jamais envisagé d'utiliser le modulateur -activateur le plus pertinant qu'est  NKp46 (copiright Innate -CIML-Vivier ??? ) ! 



en face d'un anti-CD16 x IL-15 x anti-CD33 TriKE  ,Innate devrait proposer un anti-CD16 x anti-NKp46 x anti-CD33 TriKE

NKp46 est donné par innate dans leur bispe , cd16 et nkp46 le sont dans les brevets multispé.


** le terme "anti" utilisé est ama impropre  ( il faudrait dire " lié à")

Ce message du forum a été modifié par artfact Janvier 5
5 0 +5
Francis
Francis Janvier 5
Intéressant de voir BMS en arrière plan vis-a-vis du Lirilumab. Merci Art’

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